Les cellules CAR T ont effacé la polyarthrite rhumatoïde chez 3 patients en échec thérapeutique

La polyarthrite rhumatoïde avait vaincu tous les traitements tentés sur six patients de l’hôpital de la Charité à Berlin — quatre à huit biologiques et thérapies ciblées sur dix ans, aucun ne suffisant. Puis chacun a reçu une perfusion de cellules conçues pour traquer les cellules immunitaires responsables de leur maladie. Trois d’entre eux n’ont plus rien eu besoin depuis.

La thérapie est le mivocabtagène autoleucel (miv-cel), un produit de cellules CAR T ciblant le CD19, développé pour les cancers du sang. Dans la polyarthrite rhumatoïde, les lymphocytes B mémoire pathogènes — des cellules immunitaires qui reconnaissent les propres tissus de l’organisme comme étrangers et déclenchent l’inflammation — portent le même marqueur de surface CD19 que la thérapie a été conçue pour traquer. Les cellules les ont trouvés.

Tous les six patients ont vu une réduction marquée de l’activité de la maladie. Trois ont obtenu une rémission soutenue sans aucun médicament antirhumatismal pendant jusqu’à 12 mois. Un quatrième patient a montré une amélioration initiale avant la réapparition de la maladie. Les auto-anticorps — les molécules qui signalent que le système immunitaire attaque l’organisme — ont diminué de plus de 90 % dans l’ensemble du groupe.

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Ce que la thérapie fait réellement

La polyarthrite rhumatoïde est provoquée par des lymphocytes B mémoire à longue durée de vie qui se sont accumulés pendant des années dans le tissu articulaire, la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques. Ces cellules se souviennent du signal erroné qui leur a ordonné d’attaquer le cartilage et la membrane synoviale de l’organisme, et elles répètent ce signal. Les traitements existants — du méthotrexate aux biologiques qui bloquent les signaux de l’inflammation — suppriment les conséquences de cette erreur. Aucun n’efface la mémoire.

Le CD19 est une protéine de surface présente sur les lymphocytes B à la plupart des stades de leur développement. Elle fonctionne comme une sorte d’étiquette nominative qui les marque pour la destruction par les cellules CAR T, que ces lymphocytes B soient sains ou pathogènes. La perfusion provoque une déplétion quasi complète des lymphocytes B dans le sang et les tissus.

Ce qui se produit ensuite est ce qui rend cet essai différent. Au lieu de rester appauvri, le système B se repeuple à partir de cellules précurseurs naïves qui ne portent aucune trace du signal pathogène d’origine. Lorsque l’équipe de la Charité a mesuré les cellules de retour, elles étaient majoritairement naïves. Les auto-anticorps caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde — les anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) — n’étaient plus détectables chez la plupart des patients. Et les anticorps protecteurs issus de vaccinations antérieures contre la varicelle et le tétanos sont restés intacts, ce qui suggère que les plasmocytes à longue durée de vie assurant l’immunité de base ont été épargnés.

Comment l’essai a été conçu

L’essai de phase 1 COMPARE a inclus six patients — trois femmes, trois hommes, âgés de 31 à 69 ans — atteints de polyarthrite rhumatoïde ACPA-positive ayant chacun échoué entre quatre et huit thérapies ciblées ou biologiques antérieures. Tous les traitements de fond ont été interrompus avant le traitement. Chaque patient a reçu une cure préparatoire de chimiothérapie lymphodéplétive pour éliminer la population de cellules immunitaires existante, suivie d’une seule perfusion de miv-cel.

Le suivi a duré de 36 à 52 semaines. Les chercheurs, dirigés par le Pr David Simon et le Pr Gerhard Krönke du département de rhumatologie et d’immunologie clinique de la Charité, ont collaboré avec le Centre allemand de recherche en rhumatologie (DRFZ).

« L’activité de la maladie a diminué de façon marquée chez les six patients », a rapporté le Pr Krönke. « Trois patients étaient en rémission soutenue sans aucun médicament. »

Les effets secondaires ont été limités. Chaque participant a présenté un syndrome de relargage des cytokines — une réaction inflammatoire temporaire qui est la réponse attendue à la perfusion de CAR T — mais les six cas ont été légers à modérés. « Nous n’avons observé qu’un syndrome de relargage des cytokines temporaire, léger à modéré, chez tous les participants », a déclaré la Dre Marie Luise Hütter-Krönke, qui supervisait l’évaluation de la sécurité. Aucun patient n’a développé de complications neurologiques graves. Les infections ont été rares.

Ce à quoi cela se compare

La thérapie par cellules CAR T est utilisée pour traiter les cancers du sang depuis 2017, date à laquelle le premier produit a reçu l’approbation de la FDA. Chez ces patients, le relargage des cytokines est fréquemment sévère, nécessitant parfois des soins intensifs. La réponse plus modérée dans l’essai de la Charité reflète une différence clé : les patients atteints de cancer portent souvent un nombre énorme de cellules malignes qui réagissent toutes simultanément à la perfusion ; les patients atteints de PR portent moins de lymphocytes B pathogènes, de sorte que la réponse du système immunitaire est proportionnellement moins intense.

La polyarthrite rhumatoïde touche environ 18 millions de personnes dans le monde. Les traitements de première ligne actuels suppriment l’activité de la maladie chez de nombreux patients, mais environ 30 à 40 % des personnes atteintes de PR sévère ne parviennent pas à un contrôle adéquat même avec plusieurs biologiques. Les patients de la Charité avaient déjà échoué aux thérapies déplétives des lymphocytes B disponibles — dont le rituximab — et avaient été sélectionnés spécifiquement parce que les autres options étaient épuisées.

Trois patients sur six entrant en rémission soutenue dans cette population est un résultat sans précédent en rhumatologie. Aucune intervention antérieure n’a produit de rémission sans médicament dans la PR réfractaire au traitement.

Ce que l’essai ne tranche pas

Six patients, c’est la base de preuves. Cet échantillon est approprié pour un essai de phase 1 de sécurité mais n’établit pas l’efficacité. Les trois patients en rémission peuvent représenter des individus exceptionnellement répondeurs ; celui qui a rechuté après une réponse initiale illustre que la thérapie ne fonctionne pas pour tout le monde.

La durabilité de la rémission au-delà de 12 mois est inconnue. La PR est une maladie chronique, et il est possible que les lymphocytes B mémoire pathogènes réémergent de réservoirs tissulaires — en particulier dans le tissu articulaire — que la perfusion n’a pas complètement éliminés.

« Le système B repart essentiellement de zéro », a noté la Dre Hütter-Krönke. « Que cette table rase soit préservée à long terme dépend de l’environnement pathologique que les nouvelles cellules rencontrent. »

Le miv-cel est une thérapie autologue : il est fabriqué à partir des propres cellules T de chaque patient, un processus qui prend plusieurs mois. Le coût et le délai de fabrication le rendent inaccessible à la plupart des patients dans le monde. La comparaison directe avec des options moins gourmandes en ressources n’a pas encore été faite.

Questions courantes sur la thérapie CAR T et l’arthrite

La thérapie CAR T est-elle approuvée pour la polyarthrite rhumatoïde ? Non. Le mivocabtagène autoleucel n’est approuvé pour aucune maladie auto-immune. L’essai COMPARE est une étude de phase 1. L’approbation réglementaire nécessiterait des essais contrôlés de plus grande envergure montrant l’efficacité et la sécurité à long terme.

En quoi cela diffère-t-il de la thérapie CAR T pour le cancer ? Le mécanisme est le même : des cellules T modifiées traquent un marqueur de surface sur les cellules pathogènes et les éliminent. Dans les cancers du sang, ces cellules sont malignes et nombreuses. Dans la PR, ce sont des lymphocytes B mémoire d’origine normale avec une spécificité nocive. La réponse inflammatoire de l’organisme est proportionnellement plus modérée, ce qui explique le taux plus faible d’effets secondaires graves.

La thérapie détruit-elle le système immunitaire ? Non. Les lymphocytes B qui portent le CD19 sont éliminés ; le système immunitaire se repeuple ensuite à partir de précurseurs naïfs sans mémoire pathologique. Les anticorps protecteurs issus de vaccinations antérieures ont été préservés chez les six patients.

Cela pourrait-il fonctionner pour d’autres maladies auto-immunes ? Possiblement. Le lupus, la myosite inflammatoire et la sclérose systémique partagent un mécanisme similaire lié aux lymphocytes B. Des essais cliniques dans ces affections sont en cours dans plusieurs centres. Aucun résultat publié n’est encore disponible.

L’essai de phase 2 COMPARE recrutera dix patients supplémentaires et comparera le miv-cel directement à un médicament approuvé ciblant les lymphocytes B. Le recrutement devrait commencer avant la fin de 2026.

Trois patients sont toujours sans médicament. La question que le domaine observe maintenant n’est pas de savoir si le CAR T peut éliminer l’arthrite résistante au traitement, mais combien de temps dure la réinitialisation.

Référence : Albach FN et al., « CD19 CAR T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a phase 1 trial », Nature Medicine, 2026. DOI : 10.1038/s41591-026-04603-3

Étiquettes: autoimmune disease, clinical trial, rheumatoid arthritis, CAR T cell therapy, cell therapy, Charité

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