Le cerveau en deux organes, pas un — une division vieille de 600 millions d’années

Pendant des générations, les biologistes ont supposé que toutes les cellules du cerveau descendaient d’un même ancêtre : une cellule progénitrice à l’origine de toutes les régions, après s’être divisée et différenciée. Cette hypothèse se révèle fausse.

Des chercheurs de Stanford Medicine ont montré que l’avant et l’arrière du cerveau se développent à partir de lignées cellulaires entièrement distinctes, chacune vouée à son propre destin avant même que les deux n’entrent en contact. Une population était destinée au prosencéphale et au mésencéphale ; l’autre, au rhombencéphale. Elles sont séparées par une frontière moléculaire que rien, au cours du développement, ne franchit. Il ne s’agit pas de deux branches d’un même arbre, mais de deux arbres différents que l’évolution a plantés côte à côte dans le même crâne.

Les conséquences vont de la biologie fondamentale jusqu’à la clinique. La SLA et l’amyotrophie spinale détruisent toutes deux spécifiquement des neurones du rhombencéphale, une région que les scientifiques ont à peine pu étudier en laboratoire, faute de savoir comment faire croître ces neurones hors de l’organisme. Cet obstacle vient d’être levé.

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Deux voyageurs qui ne se rencontrent jamais

Le cerveau adulte compte trois grandes régions : le prosencéphale, qui gère la pensée, le langage et la conscience ; le mésencéphale, qui relaie les signaux ; et le rhombencéphale (le tronc cérébral), qui assure toutes les fonctions indispensables à la vie sans qu’on ait à y penser — les battements du cœur, la respiration et les muscles qui permettent d’avaler. Une organisation simple, selon le modèle classique : une seule cellule progénitrice fondatrice donne naissance à l’ensemble.

En examinant des embryons de souris au cours de la gastrulation, la toute première étape où le corps commence à s’organiser, l’équipe de Stanford a découvert un élément qui bouleverse ce modèle. Deux populations distinctes de cellules progénitrices étaient déjà présentes, chacune exprimant un gène différent. L’une, identifiée par un gène appelé Otx2, était exclusivement destinée au prosencéphale et au mésencéphale. L’autre, identifiée par Gbx2, était vouée au rhombencéphale. Les deux types cellulaires ne se chevauchaient jamais, ne changeaient jamais de rôle et ne produisaient jamais les cellules de l’autre population.

Les preuves ne reposaient pas seulement sur le suivi du trajet des cellules, mais aussi sur l’examen de l’enroulement physique de l’ADN à l’intérieur de chacune. La chromatine — l’organisation de l’ADN qui détermine quels gènes une cellule peut activer — était fondamentalement différente dans chaque cellule progénitrice dès les tout premiers stades. Chaque cellule portait non seulement l’instruction de prendre une direction différente, mais aussi une impossibilité structurelle d’en prendre une autre.

« Les tentatives précédentes pour produire des neurones du rhombencéphale ont probablement consisté à essayer de convertir des cellules progénitrices du prosencéphale et du mésencéphale en cellules du rhombencéphale, ce que notre étude montre impossible », explique Rayyan Jokhai, doctorant et premier coauteur de l’étude. Des décennies de tâtonnements en laboratoire trouvent ainsi une explication simple, présente dès les premiers instants du développement : les chercheurs tentaient de produire des neurones du rhombencéphale à partir du mauvais type de cellule.

600 millions d’années d’indices

Cette découverte ne tient pas à une particularité des embryons de souris. L’équipe de Stanford a remonté 550 millions d’années d’histoire évolutive et retrouvé partout le même schéma à deux origines : chez le poulet, le poisson-zèbre et les vers cacahuètes, de minuscules animaux des fonds marins qui partagent un lointain ancêtre commun avec les vertébrés. Les méduses, qui se sont séparées de notre lignée il y a environ 600 à 700 millions d’années, possèdent déjà deux systèmes nerveux distincts, situés aux extrémités opposées du corps.

La conclusion devenait difficile à écarter : l’évolution n’a pas créé le rhombencéphale et le prosencéphale comme deux branches d’un cerveau originel unique. Elle a rapproché deux systèmes nerveux qui évoluaient indépendamment, avant de les réunir progressivement au sein d’un même organisme.

« Nos travaux suggèrent que l’évolution a rapproché dans l’espace deux systèmes nerveux déjà existants », explique Kyle Loh, auteur principal de l’étude et professeur associé en biologie du développement à Stanford Medicine. « Un cerveau constitué d’un seul organe serait probablement plus efficace, mais nous dépendons de cette manière ancestrale de former le cerveau en deux parties distinctes. »

« Les résultats m’ont surpris, ajoute Jokhai, car le mot “cerveau” évoque un organe continu, qui aurait probablement une origine unique. Pourtant, il y a déjà 500 millions d’années, ces systèmes nerveux étaient distincts, même s’ils fonctionnent aujourd’hui presque comme un seul. »

Les perspectives ouvertes

Pour les personnes atteintes de SLA ou d’amyotrophie spinale, les retombées concrètes sont immédiates. Dans les deux maladies, les neurones du rhombencéphale qui commandent la déglutition et la respiration cessent progressivement de fonctionner. Les patients perdent la capacité d’avaler sans danger, ce qui accroît le risque de pneumonie provoquée par l’inhalation d’aliments ou de liquides, puis finissent par ne plus pouvoir respirer sans assistance. L’amyotrophie spinale est la première cause génétique de décès chez les enfants de moins d’un an. La SLA est le plus souvent diagnostiquée entre 40 et 70 ans.

Les scientifiques savaient que ces deux maladies touchaient le rhombencéphale. Pour les étudier en laboratoire, il fallait pouvoir y faire croître des neurones, ce qui s’était révélé presque impossible : les chercheurs partaient du mauvais type de cellule. En s’appuyant sur la bonne identité de cellule progénitrice, l’équipe de Stanford a réussi pour la première fois à obtenir des cellules souches pluripotentes humaines des motoneurones fonctionnels du rhombencéphale. Cultivées en laboratoire, ces cellules ont produit des potentiels d’action et exprimé les protéines propres aux segments du rhombencéphale qui contrôlent le visage, la langue et la gorge.

Un lien moins évident existe également : le rhombencéphale abrite les circuits qui régulent la faim, précisément là où agissent des médicaments comme le sémaglutide, le principe actif d’Ozempic et de Wegovy. La possibilité de faire croître et d’étudier ces neurones en laboratoire pourrait un jour aider à comprendre, à l’échelle cellulaire, comment ces traitements réduisent l’appétit.

Les questions encore ouvertes

La séparation au cours du développement est confirmée. Le mécanisme évolutif, lui, reste à élucider : on ne sait pas exactement comment ni quand deux systèmes nerveux ayant évolué indépendamment sont entrés en contact et se sont assemblés pour former l’organe que nous appelons le cerveau. Cette histoire s’étend sur des centaines de millions d’années et sa reconstitution est toujours en cours.

L’étude porte sur trois régions du cerveau : le prosencéphale, le mésencéphale et le rhombencéphale. La prochaine cible de recherche de l’équipe sera l’origine embryonnaire de la moelle épinière.

Quelques réserves s’imposent. L’essentiel des travaux a été mené sur des embryons de souris ; l’équipe a utilisé des cellules souches pluripotentes humaines pour confirmer le résultat concernant le rhombencéphale, mais la gastrulation humaine n’a pas été observée directement. L’étude n’a pas déterminé précisément à quel moment les populations Otx2 et Gbx2 se différencient pour la première fois. La capacité à faire croître des neurones du rhombencéphale en laboratoire constitue une plateforme de recherche, et non un traitement : plusieurs années de travaux supplémentaires la séparent d’une application clinique.

« Nous disposons désormais d’un modèle pour mieux comprendre ces maladies et travailler à des thérapies régénératives », explique Jokhai.

Questions fréquentes sur les deux origines du cerveau

Est-ce que cela signifie que nous avons deux cerveaux distincts ?

Pas au sens où deux esprits indépendants cohabiteraient dans votre crâne. Mais du point de vue du développement, le rhombencéphale (le tronc cérébral) et le prosencéphale/mésencéphale proviennent de lignées de cellules progénitrices entièrement différentes, distinctes dès les tout premiers stades du développement embryonnaire. Ils fonctionnent comme un seul organe à l’âge adulte, mais sont issus de deux systèmes anciens que l’évolution a progressivement réunis.

À quoi sert le rhombencéphale, exactement ?

Le rhombencéphale, ou tronc cérébral, commande les fonctions automatiques indispensables à la vie : la respiration, les battements du cœur, la régulation du sommeil, les signaux de faim ainsi que les muscles du visage, de la langue et de la gorge qui permettent d’avaler et de parler. Le prosencéphale gère les fonctions supérieures : le langage, le raisonnement, la mémoire et la conscience.

Pourquoi a-t-il fallu attendre si longtemps pour le découvrir ?

Le modèle d’une cellule progénitrice unique n’avait jamais été testé directement au stade de la gastrulation, la phase la plus précoce du développement. Les travaux antérieurs en laboratoire tentaient d’obtenir des neurones du tronc cérébral sans distinguer au préalable les différents types de cellules progénitrices, et les résultats étaient peu fiables. L’étude de Stanford a tranché la question en observant le moment où aucune partie du cerveau n’avait encore pris une forme reconnaissable.

Quelles conséquences pour la recherche sur la SLA et l’amyotrophie spinale ?

Ces deux maladies détruisent des neurones du rhombencéphale qui contrôlent la respiration et la déglutition. Jusqu’ici, les scientifiques ne parvenaient pas à faire croître ces cellules de manière fiable en laboratoire. Sans modèle cellulaire, la recherche moléculaire sur ces deux maladies était presque impossible. L’équipe de Stanford a désormais produit pour la première fois des neurones fonctionnels du rhombencéphale humain, ouvrant la voie à la création de modèles de la maladie et au criblage de médicaments pour la SLA comme pour l’amyotrophie spinale.

L’étude a été publiée dans Nature Neuroscience le 18 septembre. La prochaine cible de l’équipe est l’origine embryonnaire de la moelle épinière.

La question concrète est désormais ouverte dans les deux sens : si les mécanismes des maladies du rhombencéphale peuvent enfin être étudiés en laboratoire, quels autres aspects de l’architecture du cerveau en deux organes nous sont-ils restés invisibles parce que nous partions du mauvais point de départ ?

Référence : Dundes and Jokhai et al., « Separable developmental origins of the forebrain/midbrain and hindbrain », Nature Neuroscience, 2026.

Étiquettes: neuroscience, ALS, evolutionary biology, brain development, kyle loh, sma

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